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Dissertativa 5 - Dia 2 - Unifesp 2026
Gabarito
A Atrofia Muscular Espinhal (AME) 5q é uma doença neuromuscular hereditária autossômica recessiva, causada por mutações no gene SMN1. Isso impede a produção da proteína SMN funcional, vital para os neurônios motores. O gene SMN2, quase idêntico ao SMN1, difere apenas de uma base nucleotídica (C por T) que gera a exclusão do éxon 7 e proteínas truncadas ou instáveis. Apesar disso, o gene SMN2 também ocasiona uma pequena produção de proteínas SMN funcionais. O medicamento Nusinersena é um oligonucleotídeo antissenso (ASO) que se liga ao RNAm do gene SMN2, impede a exclusão do éxon 7 durante o splicing e promove maior produção de proteína funcional SMN, melhorando as manifestações clínicas.
(Conitec. “Nusinersena para Atrofia Muscular Espinhal 5q”. Relatório de Recomendação, 2019. Adaptado.)
a) Considere que os alelos M1 e m1 representam, respectivamente, as formas funcional e mutante do gene SMN1, enquanto o alelo M2 representa o gene SMN2. Qual o genótipo de uma pessoa com AME 5q homozigota para o gene SMN2? Que tipo de mutação estrutural permite aumentar o número de cópias do gene SMN2 em um mesmo cromossomo?
b) Em que consiste o splicing em uma molécula de pré-RNAm? Por que o medicamento Nusinersena, para impedir a exclusão do éxon 7, pode ser considerado um indutor de splicing alternativo?
Resolução:
a) Uma pessoa com AME 5q apresenta o genótipo m1m1 M2M2, pois possui o gene SMN1 mutante em homozigose e o gene SMN2 funcional. O aumento do número de cópias do SMN2 no mesmo cromossomo pode ocorrer por duplicação gênica, uma mutação estrutural que amplia segmentos do DNA (criando cópias científicas de genes ou regiões cromossômicas).
b) O splicing é o processo de remoção de íntrons e união dos éxons na molécula de pré-RNA, formando o RNA mensageiro maduro. A exclusão do éxon 7 ocorre por splicing alternativo, e o Nusinersen, para impedir sua remoção, atua como indutor de splicing alternativo: o medicamento altera o padrão de processamento do RNAm favorecendo a inclusão desse éxon e a produção de proteína SMN funcional.
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